【導讀】體外診斷(IVD)系統依賴(lài)光學(xué)接收器技術(shù)來(lái)獲得高靈敏度的具體診斷結果，諸如ELISA和PCR等成熟技術(shù)即利用熒光光學(xué)接收鏈來(lái)執行診斷檢測。同樣地，床旁檢測(PoC)也采用光學(xué)接收器作為強有力的工具來(lái)創(chuàng )建準確、靈活、快速的系統以獲取結果。本文詳細介紹了設計光學(xué)PoC接收鏈時(shí)需考慮的關(guān)鍵因素，闡釋了集成式光學(xué)前端能滿(mǎn)足這些性能需求的原因及相應的關(guān)鍵優(yōu)勢——助力構建適應未來(lái)需求的平臺。
熒光檢測診斷技術(shù)的基礎知識
基于熒光方法的IVD檢測使用特定波長(cháng)的光激發(fā)含有熒光標記的樣本，如圖1的綠色箭頭所示。如果樣本中包含目標分析物，被熒光標記的目標分析物會(huì )發(fā)射低能量的光對激發(fā)做出反應。例如，在圖1中，樣本中的熒光標記發(fā)射紅光進(jìn)行響應，這種發(fā)射光就是我們需要檢測的熒光信號，以確定樣本中是否包含目標分析物及其含量。
圖1.IVD熒光檢測系統。
基于熒光方法的診斷檢測需要借助一個(gè)閾值去檢測熒光。如果接收的熒光信號低于閾值水平，則無(wú)法確定樣本中存在目標分析物。系統中的電子器件和一些其他因素可能產(chǎn)生背景噪聲使得閾值增高。為降低閾值水平，同時(shí)持續穩定地獲得更出色的靈敏度而不犧牲選擇性，我們需要謹慎設計光學(xué)檢測系統，確保信號鏈不會(huì )提高背景噪聲的水平。
典型的PoC熒光檢測系統
典型的PoC診斷熒光檢測系統采用發(fā)光二極管(LED)來(lái)生成激發(fā)光，采用光電二極管(PD)來(lái)檢測樣本發(fā)出的熒光。PD產(chǎn)生電流，該電流與熒光信號的光強成正比。與本底噪聲相比，PD的電流通常非常低，所以需要精心設計電子系統，在不犧牲選擇性的情況下實(shí)現高靈敏度的檢測。圖2顯示了典型PoC熒光檢測系統的主要組成部分?？缱璺糯笃?TIA)將PD的電流信號轉換為電壓信號，模數轉換器(ADC)將該電壓信號進(jìn)行數字化處理，并轉換為相應的熒光水平。
圖2.典型的PoC診斷熒光檢測系統。
PoC熒光檢測系統的性能需求
PoC系統的設計人員需要盡量在不犧牲選擇性的情況下實(shí)現最高的診斷靈敏度。這就要求PoC儀器能夠可靠識別非常低的PD電流，以響應LED的激勵。例如，高靈敏度的系統必須能夠檢測皮安級PD電流，以響應100 mA級的LED激勵電流。也就是說(shuō)，該系統必須能夠檢測約140 dB光學(xué)衰減的PD電流。
要實(shí)現這些性能，設計時(shí)需綜合考慮多種器件級和系統級的因素。PD的模擬前端(AFE)設計尤為重要。因為與本底噪聲相比，PD的電流通常非常微弱，所以TIA必須具備高增益和低輸入偏置電流。除此之外，還需要考慮其他的一些重要參數，包括低TIA輸入失調電壓，以及PD和TIA之間的最小距離。
系統設計也是實(shí)現高靈敏度檢測的一個(gè)重要因素。熒光檢測必須與LED的激勵同步，因此系統需要采用控制器來(lái)確保這種同步。要在本底噪聲中識別出微弱的PD電流信號，系統通常需要計算多個(gè)熒光讀數的平均值，這種求均值的技術(shù)是控制器的一個(gè)重要功能。環(huán)境光和LED的漂移會(huì )導致系統誤差，若能利用控制器抑制環(huán)境光并抑制LED的漂移，就能實(shí)現系統性能的整體優(yōu)勢。
集成式光學(xué)前端接收器的優(yōu)勢
PoC讀取器的信號鏈可以選擇兩種明顯不同的架構：完全分立式解決方案（如圖2所示），或者使用集成式光學(xué)前端（如圖3所示）。
圖3.使用集成式光學(xué)前端的PoC檢測系統。
集成式解決方案的第一個(gè)明顯優(yōu)勢是有助于簡(jiǎn)化系統設計。集成式解決方案可以在光學(xué)前端內部實(shí)現熒光檢測和LED激勵的同步。采用集成式光學(xué)前端還能減少外圍器件，實(shí)現更緊湊的解決方案，從而在降低BOM和電源管理的復雜程度的同時(shí)減小設備的尺寸。另外非常關(guān)鍵的一點(diǎn)是，集成式光學(xué)前端能夠通過(guò)固件配置參數，例如光電二極管、LED驅動(dòng)器和濾波器的參數，而分立式解決方案則無(wú)法提供這種可配置性，需要重新開(kāi)發(fā)新硬件?？膳渲眯苑浅ｊP(guān)鍵，因為我們需要根據變化隨時(shí)調整平臺，以改進(jìn)或者采用新的檢測方法。這是因為某些病原體的新變異株以及一些新的疾病在不斷產(chǎn)生，所以構建無(wú)需更改硬件就可以實(shí)現新的檢測方法的接收器平臺將會(huì )成為一大優(yōu)勢。
集成式光學(xué)前端具有明顯優(yōu)勢，但是，如何衡量低光度熒光應用中光學(xué)前端的性能并不簡(jiǎn)單。單純考量集成式光學(xué)前端的信噪比(SNR)并不能揭示光學(xué)接收器的真實(shí)性能，這是由于光照水平通常很低，因此光學(xué)前端的絕對本底噪聲而非SNR才是關(guān)鍵參數。盡管1/f噪聲分量會(huì )限制均值方法對本底噪聲的改善程度，但我們還是可以基于熒光測量的時(shí)標采用均值方法降低本底噪聲。因此，絕對暗電流噪聲特別是閃爍噪聲是主要的考量因素。許多集成式光學(xué)AFE的數據手冊都未給出整個(gè)系統（包括PD）的暗電流噪聲，因此我們需要單獨測量該值。
ADI公司的集成式光學(xué)前端
ADI的集成式光學(xué)前端（例如MAX86171）非常適合PoC熒光應用，可以集成模擬信號鏈和數字控制器從而構成光學(xué)接收器的單IC解決方案。MAX86171包含可調的光電二極管輸入、19位ADC、低噪聲LED驅動(dòng)器，以及FIFO緩沖串行接口。
圖4.MAX86171的功能框圖。
該AFE具有9個(gè)LED通道和4個(gè)PD通道，擁有足夠通道支持多種檢測方法并支持未來(lái)的檢測擴展而無(wú)需進(jìn)行硬件升級。該器件可通過(guò)SPI或I2C進(jìn)行編程，允許對例如積分時(shí)間、均值范圍和動(dòng)態(tài)范圍等參數進(jìn)行微調。FIFO支持在MCU的休眠模式下進(jìn)行測量，從而延長(cháng)手持式PoC系統的電池壽命。
更重要的是，該器件具有高性能和低噪聲的特性，能夠助力構建高靈敏度的檢測系統。借助均值功能和低1/f噪聲的特性，面積為7.5 mm2的光電二極管構成的信號鏈的暗電流噪聲僅為11 pA rms，能夠可靠檢測1 pA至10 pA范圍內的低光電二極管電流，尤其適用于低光度的熒光應用。此外，該器件出色的PSRR和環(huán)境光抑制特性能夠減輕系統工程師設計電源和機械外殼的負擔。
圖5.采用MAX86171進(jìn)行低光度測量。
我們使用MAX86171驅動(dòng)LED通過(guò)多層中性密度(ND)光學(xué)濾波器再經(jīng)光電二極管接收以驗證性能，如圖5所示。通過(guò)增大ND濾波器的密度，光學(xué)衰減可在40 dB (ND2)至140 dB (ND7)之間變化，由此模擬PCR或LAMP檢測過(guò)程中熒光含量減少的行為。當衰減低于140 dB時(shí)，MAX86171能夠可靠檢測高于本底暗電流的光電二極管電流，并且分辨率好于10 pA。MAX86171之所以具有如此高的靈敏度，是因為光電二極管連接至光學(xué)前端時(shí)的暗電流噪聲很低，僅為11 pA rms。
圖6.MAX86171的性能。
經(jīng)過(guò)測量得出，MAX86171的性能超出了PoC儀器的性能要求，充分適配各種生化目標分析物的檢測。MAX86171的內部寄存器支持通過(guò)固件設置，例如脈沖寬度、脈沖強度、增益和偏置。此外，MAX86171還支持采用濾波、均值和環(huán)境光抑制等選項來(lái)優(yōu)化光學(xué)檢測的性能。綜上，MAX86171是一種具有極高靈敏度的解決方案，可在不改動(dòng)硬件的情況下支持新的檢測方法。
結論
IVD系統的電路設計需要慎重考慮，確保在不犧牲選擇性的情況下實(shí)現高靈敏度的檢測。適配各種生化目標分析物的檢測系統最為關(guān)鍵的是要保證能夠識別各種微弱的電子信號，只有這樣才能提供準確的診斷結果。
PoC市場(chǎng)發(fā)展迅猛，接收器既要具備靈活性以適應未來(lái)需求，還要能夠適應不斷增加和不斷變化的檢測項目。ADI公司的集成式光學(xué)前端MAX86171不但能夠滿(mǎn)足這些嚴格的性能要求，還支持軟件配置，是降低電子接收器設計難度和適應未來(lái)需求的良好解決方案。
關(guān)于A(yíng)DI公司
Analog Devices, Inc. (NASDAQ: ADI)是全球領(lǐng)先的半導體公司，致力于在現實(shí)世界與數字世界之間架起橋梁，以實(shí)現智能邊緣領(lǐng)域的突破性創(chuàng )新。ADI提供結合模擬、數字和軟件技術(shù)的解決方案，推動(dòng)數字化工廠(chǎng)、汽車(chē)和數字醫療等領(lǐng)域的持續發(fā)展，應對氣候變化挑戰，并建立人與世界萬(wàn)物的可靠互聯(lián)。ADI公司2022財年收入超過(guò)120億美元，全球員工2.4萬(wàn)余人。攜手全球12.5萬(wàn)家客戶(hù)，ADI助力創(chuàng )新者不斷超越一切可能。更多信息，請訪(fǎng)問(wèn)www.analog.com/cn。
關(guān)于作者
Wassim Bassalee于2004年加入ADI公司，先后擔任系統軟件工程師、應用工程師和系統工程師職位。作為現場(chǎng)應用工程師，Wassim運用自身豐富的系統專(zhuān)業(yè)知識來(lái)推動(dòng)支持客戶(hù)創(chuàng )新。Wassim擁有東北大學(xué)的電氣工程碩士學(xué)位和麻省理工大學(xué)的系統設計與管理碩士學(xué)位。
Aileen Cleary是ADI公司醫療儀器和生命科學(xué)事業(yè)部市場(chǎng)經(jīng)理。她專(zhuān)注于參與以客戶(hù)為中心的合作推動(dòng)業(yè)務(wù)發(fā)展和創(chuàng )新。Aileen擁有超過(guò)17年的半導體行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗，在能源和醫療健康市場(chǎng)領(lǐng)域中擔任過(guò)多種技術(shù)和業(yè)務(wù)職位。Aileen擁有蘇格蘭愛(ài)丁堡大學(xué)的電子和電氣工程碩士學(xué)位。
Robert Finnerty是數字醫療健康事業(yè)部的一名系統應用工程師，工作地點(diǎn)位于愛(ài)爾蘭利默里克。Robert于2012年加入ADI的精密轉換器團隊，主要負責精密信號鏈的測量。他擁有愛(ài)爾蘭國立高威大學(xué)(NUIG)的電子與電氣工程學(xué)士學(xué)位。
Neil Quinn是ADI公司醫療儀器和生命科學(xué)事業(yè)部的系統應用工程師。Neil于2013年獲得愛(ài)爾蘭國立梅努斯大學(xué)的電子工程學(xué)士學(xué)位，于2021年獲得嵌入式系統工程專(zhuān)業(yè)畢業(yè)證書(shū)。他擁有光學(xué)和阻抗測量?jì)x器、工業(yè)和高速通信接口以及ADI iCoupler?數字隔離技術(shù)等方面的經(jīng)驗。
作者：
Wassim Bassalee，現場(chǎng)應用工程師
Aileen Cleary，醫療儀器和生命科學(xué)事業(yè)部市場(chǎng)經(jīng)理
Rob Finnerty，系統應用工程師
Neil Quinn，系統應用工程師
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